Tema 6
Síntesis de esteroides
Hiperplasia adrenal congénita

Herencia autosómica recesiva

Falla en síntesis de cortisol
Falla en síntesis de aldosterona


Elevación de precursores esteroideos
 Andrógenos
 Deoxicorticosterona
Hipercalemia y pérdida de sal

Deficiencia mineralocorticoide
–Deficiencia de CYP 21A2
–Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
–Hiperplasia adrenal lipoide congénita
Hipertensión e hipocalemia

Exceso de deoxicorticosterona
–Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa)
–Deficiencia de CYP17 (17 hidroxilasa)
MINERALOCORTICOIDES
 EXCESO
DE ALDOSTERONA
 EXCESO
DE DOCA
MINERALOCORTICOIDES
EXCESO DE ALDOSTERONA
Renina o Actividad de Renina Plasmatica Baja
Potasio Normal o Bajo
Relacion Aldosterona/Renina >30
Alcalosis Metabolica
MINERALOCORTICOIDES
EXCESO DE ALDOSTERONA
Hiperaldosteronismo Primario







Tumor : Carcinoma o Adenoma
Hiperplasia Adrenal Bilateral o Unilateral
Deficiencia de 17 α Hidroxilasa
Glucocorticoid Remediable Aldosteronismo
(GRA) (FH I) AD
Hyperaldosteronismo Familiar Tipo II (Adulto)
Hyperaldosteronismo no Reversible con Esteroides 2008, AD
Hipertension Esencial??
COLESTEROL
P450c17
P450scc
P450c17
------------
PREGNENOLONA
17-OH PREGNENOLONA
DEHIDROEPIANDROSTERONA
3 ß HSD
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
PROGESTERONA
17-OH PROGESTERONA
ANDROSTENEDIONA
---------------------------------------------------------------------
P450c21
DEOXICORTICOSTERONA
------------- --
P450c11ß
11-DEOXICORTISOL
-------------------
CORTICOSTERONA
------------
P450c11AS
18-OH CORTICOSTERONA
---------------
P450c11AS
ALDOSTERONA
CORTISOL
TESTOSTERONA
Virilización o hirsutismo

Pseudohermafroditismo femenino o hirsutismo
–Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa)
–Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)
Hipogonadismo o pseudohermafroditismo
masculino
–Deficiencia de CYP17
–Deficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa
–Hiperplasia lipoide congénita
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Epidemiología

90% de los casos de hiperplasia adrenal congénita

Incidencia
1:15,000
• 1: 28, 000
• 1: 5,000-23, 000
• 1: 280
chinos
raza blanca
esquimales Yupik,
Alaska
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Genética

Genes CYP21A1 (pseudogene no-funcional) y CYP21A2

Cromosoma 6p21.3
90% homólogos
Intercambio de material genético

Translocación de CYP21A1 a CYP21A2


• 15% de alelos afectados

“Microconversiones” mutaciones puntuales
• 75% de los alelos afectados

Grandes conversiones genéticas en 10%
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Genotipo vs fenotipo

Pacientes sin actividad
Forma perdedora de sal
enzimática

Pacientes con baja
Forma virilizante simple
actividad

Pacientes con 20-60%
Forma no clásica
de la actividad normal

Heterocigotos para
mutaciones de CYP21A2
Leves alteraciones
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Cuadro clínico

Forma clásica



NEONATOS
• Forma simple virilizante
 Ambigüedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres)
• Forma perdedora de sal
 Hiponatremia, hipercalemia
 2 primeras semanas de vida
 Virilización en mujeres
Niños
• Pubertad precoz
Forma no clásica o de inicio tardío (1:100)

Hirsutismo y alteraciones menstruales
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Exámenes de laboratorio

17 OH progesterona
 >3, 500 ng/dl en neonatos

Prueba 250 g ACTH
• Basal y a los 60 min.
• Niños
 medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y
androstenediona
• Inicio tardío
 >200 ng/dl; post-estimulación con ACTH 1, 500 ng/dl
 Heterocigotos tienen menor respuesta a ACTH
Figure 8. Nomogram for comparing 17-OHP levels before and 60 min after a 0.25
mg iv bolus of cosyntropin in subjects with or without 21-hydroxylase deficiency.
Note that the values for normals and heterozygotes (carriers) overlap.
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Tratamiento

Glucocorticoides para corregir la deficiencia de cortisol y
suprimir ACTH (<virilización)


Hidrocortisona
Meta:

Glucocorticoides en exceso- <crecimiento y >obesidad
10-25mg/m2 por día en dosis divididas
Supresión de 17-OH progesterona
<1000ng/dl
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Tratamiento

Fludrocortisona
 0.1 a 0.2 mg/día

Tab. NaCl 1-2 g/día (perdedor de sal)

Adrenalectomía: controversial
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Monitoreo de tratamiento

Niñas y niños prepúberes


17 OH P4 (0.1 a 1 g/L)
Androstenediona, testosterona, DHEA
• normales (de acuerdo a edad y sexo)


Velocidad de crecimiento
Adultos




Evaluación clínica
17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA
DMO
Dosis de estrés
Figure 6. Flowchart for decisions pertaining to newborn screening for 21hydroxylase deficiency. ACTH stim 17-OHP, 17-Hydroxyprogesterone level after
cosyntropin stimulation; 'lytes, electrolytes.
Figure 9. Flowchart for decisions pertaining to prenatal diagnosis
of 21-hydroxylase deficiency.
HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA
DEFICIENCIA DE 17 HIDROXILASA/17,20 Liasa
P450c17
 Gen
CYP17 en cromosoma 10
 Expresa en adrenal y gónadas
 No hay hipoglicemia por los
niveles altos de Corticosterona
 Ausencia de Pubertad
 Alteracion de genitales en
Hombres
HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA
DEFICIENCIA DE 11 BETA HIDROXILASA
P450 c 11
 Zona
fasciculada
 Gen CYP11B1 en cromosoma 8
 Incidencia del 5-8% de la población gral
 Alta incidencia en Judíos Sefarditas.
 Judíos Marroquies 1:5.000 a 7.000
 Portadores 1:40
 Población israelí < 1:30.000
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