HEPATOTOXICIDAD POR
FARMACOS
ANTITUBERCULOSOS EN
ESPAÑA 1997-2001
J. Tost
R. Vidal
J. Caylà
Agència de Salut Pública de Barcelona
Hospital Valle Hebrón. Barcelona
HOSPITALES Y CENTROS PARTICIPANTES
- Hospital Valle Hebrón (Barcelona)
- Hospital Dr. Peset (Valencia)
- Hospital del Mar (Barcelona)
- Hospital de Avilés
- Hospital Sierrallana (Cantabria)
- Hospital de Terrassa (Barcelona)
- Hospital del Bierzo (León)
- Hospital Mútua Terrassa (Barcelona)
- Hospital General de Manresa (Barcelona)
- Hospital Trias i Pujol (Badalona)
- Hospital Virgen de la Luz (Cuenca)
- Hospital Gomez Ulla (Madrid)
- Hospital San Juan (Alicante)
- Hospital de Sagunto
- Hospital La Fe (Valencia)
- Hospital General de Albacete
- Hospital Juan Canalejo (La Coruña)
- Unidad de control de Tuberculosis Drassanes (Barcelona)
INTRODUCCIÓN I
• La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos
(FATB) está bien descrita en la literatura.
INTRODUCCIÓN I
• La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos
(FATB) está bien descrita en la literatura.
• Existen diferentes grados de gravedad, desde una leve
citolisis hasta una insuficiencia hepática aguda grave
(IHAG) o la muerte del paciente.
INTRODUCCIÓN I
• La hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos
(FATB) está bien descrita en la literatura.
• Existen diferentes grados de gravedad, desde una
leve citolisis hasta una insuficiencia hepática aguda
grave (IHAG) o la muerte del paciente.
• En nuestro país los FATB representarían la 2ª causa
general de IHAG por detrás de VHB, y la 1ª causa
no vírica por delante de paracetamol y amanita.
BIBLIOGRAFÍA
- Vidal Pla R. et al. Hepatotoxicidad del tratamiento antituberculoso.Med Clin 1991
- Mitchell I. et al.Antituberculous therapy and acute liver failure. Lancet 1995.
- Tost J. Acute Liver failure in Spain. Poster. EASL Rotterdam 2001.
Etiologia de IHAG en España
Other
8,2%
OTRAS
13,5%
VHB
28,1%
COINFECCIÓN VHB-VHD
4,1%
DESCONOCIDA
32,6%
TUBERCULOSTÁTICOS
4,9%
AMANITA
3,7%
AUTOINMUNE
4,9%
INTRODUCCIÓN II
• Isoniacida y pirazinamida son los FATB más
hepatotóxicos.
INTRODUCCIÓN II
• Isoniacida y pirazinamida son los FATB más
hepatotóxicos.
• La hepatitis por isoniacida se considera más precoz
y de mejor pronostico.
INTRODUCCIÓN II
• Isoniacida y pirazinamida son los FATB más
hepatotóxicos.
• La hepatitis por isoniacida se considera más precoz
y de mejor pronostico.
• Los factores relacionados son numerosos: edad,
hepatopatia crónica, alcoholismo, toma de otros
fármacos hepatotóxicos, fenotipo acetilador...
BIBLIOGRAFÍA
- Durand F et al. Deleterious influence of pyrazinamide on the outcome of patients..
Hepatology 1995.
- Lee William M. Drug hepatotoxicity. NEJM. 1995.
- Kopanoff D.E et al. Isoniazid related hepatitis... 1979
HEPATITIS CLÍNICA POR
ISONIACIDA-RIFAMPICINA*
Fármaco Nº estudios
INH
6
INH + RIF
19
INH +
10
Pacientes
38.257
6.155
2.053
Hepatitis (%)
0.6
2.7
1.6
otros farmacos (no RIF)
Steele MA et al. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin: a meta-analysis.
Chest 1991;99:465-471
INTRODUCCIÓN III
• En los últimos años la selección-monitorización de
los pacientes ha disminuido la incidencia de
hepatotoxicidad.
Hepatitis por Isoniacida
Años 50
1%
(Hepatitis fatal por Isoniacida 1/1000 - 10.000, mayor
riesgo en mujeres, muerte asociada a una retirada tardía)
Años 90 *
0.1%
10 veces menos
*Nolan et al. Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy.
JAMA 1999.
INTRODUCCIÓN III
• En los últimos años la selección-monitorización de
los pacientes ha disminuido la incidencia de
hepatotoxicidad.
• No existe un tratamiento específico, sólo el
transplante hepatico aumenta la supervivencia en
IHAG.
INTRODUCCIÓN III
• En los últimos años la selección-monitorización de
los pacientes ha disminuido la incidencia de
hepatotoxicidad.
• No existe un tratamiento específico, sólo el
transplante hepatico aumenta la supervivencia en
IHAG.
• En nuestro país, y a nivel general, no existen
estudios epidemiólogicos sobre el tema.
BIBLIOGRAFÍA
- Moitinho E. et al. Hepatotoxicidad grave por tuberculostáticos.Gastroenterolg
1996.
- Nolan et al Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy. JAMA
1999.
OBJETIVOS
• Conocer la incidencia de hepatotoxicidad
grave y sus características entre los
pacientes tratados con FATB en España.
• Estudiar factores predictores de mala
evolución (transplante hepático y/o muerte).
• Elaborar recomendaciones para la selección
y monitorización de estos pacientes.
MATERIAL Y MÉTODOS I
Definición de caso
Todo caso de hepatotoxicidad grave por FATB que
motivó su suspensión por:
Elevación superior a 10 veces el valor normal de
transaminasas o de 3 veces de bilirrubina
o/
cualquier elevación de transaminasas o bilirrubina
con clínica sugestiva de hepatitis
o/
Insuficiencia hepática aguda grave, definida como
encefalopatia + quick <50% y clínica compatible
IATROGENIA MEDICAMENTOSA
CRITERIOS DE LA OMS
GRADOS DE TOXICIDAD
GRADO I
GRADO II GRADO III GRADO IV
AST/GOT x1,25-2,5
x2,6-5
x5,1-10
x>10
ALT/GPT x1,25-2,5
x2,6-5
x5,1-10
x>10
Bilirrubina x1,1-1,5
x1,6-2,5
x2,6-5
x>5
Nauseas
Leves
poca ingesta no ingesta
no ingesta
solidos
sólidos
líquidos
Vómitos
Leves
Moderados precisa sueros
ingreso
MATERIAL Y MÉTODOS II
• Estudio descriptivo retrospectivo mediante envio de
cuestionarios a neumólogos-infectólogos de toda
España.
• Periodo de estudio: 1997-2001
• Analisis de factores predictores de mala evolución
mediante uso de odds ratio y chi-cuadrado y a nivel
multivariado uso de regresión logística.
MATERIAL Y MÉTODOS III
El cuestionario incluía datos sobre:
- Filiación
- Tratamiento. TITL o TBC. Fecha inicio-fin de
FATB.
- Antecedentes: VHB, VHC, HIV, ADVP, alcoholismo,
toma de otros fármacos, toxicidad previa FATB.
- Hepatotoxicidad: clínica, fecha inicio, cifras de AST,
ALT, bilirrubina, creatinina, quick..
- Evolución: IHAG, transplante, exitus, alta.
- Reintroducción de FATB
RESULTADOS I
Incidencia del problema
• 18 hospitales participantes de toda España.
• 100 casos que cumplían criterios de
hepatotoxicidad grave.
• Incidencia sobre pacientes en tratamiento
antituberculoso del 2.3%
RESULTADOS II
Características basales de los 100 pacientes
•
•
•
•
Edad media: 50 + 19 años. Rango 17-89 a.
Mayores de 70 años: 18%
Sexo: Hombres/Mujeres 69/31
País: España 85%. Otros paises 15%
Sudamerica....5 casos
Marruecos..... 3 casos
Grupos de edad de los 100 pacientes
40
30
20
Percent
10
0
Missing
EDAD3
18-30
30-50
50-70
>70 a
RESULTADOS III
Motivo de prescripción de FATB
Tratamiento de infección latente 16%
Tratamiento: H/RZ: 8/8
Enfermedad tuberculosa 84%
Tratamiento HRZ + E
Localización: pulmonar 49%
pleural 12%
ganglionar 5%
FACTORES DE RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD
de los 100 pacientes
VHB
PRE-TTO AN
5,0%
1,0%
VHC
7,0%
ALCOHOLISMO
14,0%
TTO PREVIO TB
3,0%
NINGUNO
63,0%
TOXICIDAD PREVIA FAT
2,0%
OTROS FCO HEPATOTOXI
5,0%
Número de factores de riesgo en los 100 pacientes
4
,9%
3
4,7%
2
11,3%
1
19,8%
0
63,2%
RESULTADOS IV
Características de la hepatotoxicidad
Clínica:
- Hepatitis aguda 43 %
- Asintomático 25 %
- IHAG 8 %
- Sintomas inespecíficos 21% :
astenia, malestar, nausea, prurito, rash,
anorexia, cefalea, epigastralgia...
CLÍNICA de hepatotoxicidad en los 100 pacientes
Missing
OTROS
3,0%
21,0%
HEPATITIS
43,0%
ASINTOMÁTICO
25,0%
IHAG
8,0%
RESULTADOS V
Valores de laboratorio de la hepatotoxicidad
• Laboratorio (valores medios):
GPT máxima: 725 UI/l
GOT máxima: 724 UI/l
Bilirrubina total máxima: 4 mg/dl
GGT máxima: 180 UI/l
• Insuficiencia renal (creatinina sérica>1.5): 7%
• Elevación de transaminasas >10 veces: 69%
• Icterícia : bilirrubina > 2 mg/dl: 35%
RESULTADOS VI
Características de la hepatotoxicidad
- Intervalo inicio del tratamiento-retirada
fármacos: 42 dias
- Intervalo inicio clínica-retirada fármacos:
8 dias
- Intervalo retirada -reintroducción fármacos:
22 dias
RESULTADOS VII
Reintroducción de fármacos
• Reintroducción de fármacos (75%)
– misma pauta: 39%
– diferente pauta: 36%
estreptomicina + etambutol + ofloxacino
• No reintroducción de fármacos (25%)
TITL: 16
Fin de tratamiento
Exitus
EVOLUCIÓN I
Evolución de los 100 pacientes
• Favorable: 92%
• Desfavorable:
IHAG 8 casos (8%)
Transplante hepático 3 casos (3% del total)
Exitus 4 casos (4% del total)
50% de IHAG
EVOLUCIÓN de la hepatotoxicidad en los 100 casos
IHAG o MUERTE
8,0%
CORRECTA EVOLUCIÓN
92,0%
EVOLUCIÓN II
Características de los pacientes con IHAG
Edad media 56 años (50 a)*
Varones 55% (69%)
Otro país 22% (15%)
Antecedentes: ninguno 33% (63%) , enolismo 33%
(14%) , vhc 22% (7%)
Intervalo clínica-retirada de fármacos: 9 dias (8d)
Intervalo inicio-fin de tratamiento: 29 dias (42d)
*( ) comparativa con la serie general
EVOLUCIÓN III
Evolución de los pacientes con IHAG
• Transplante hepático: 3 casos.....… 35%
Alta 100%
• No transplante hepatico: 5 casos.… 65%
1 Alta (25% supervivencia espontanea)
4 Exitus (75%)
Baja aplicabilidad del transplante hepatico
Estudio de factores predictores de mal pronóstico.
Estudio univariado
- Mal pronóstico: evolución a IHAG o exitus
- Variables analizadas:
- edad (mayores de 70 años)
- sexo
- Pais (español o no)
- TBC/quimioprofilaxis
- portador VHB
- portador VHC
- Alcoholismo
- analítica previa anormal
- tratamiento previo FATB
- toxicidad previa FATB
- intervalo de retirada >1s
- tiempo de tratamiento >1 mes
- insuficiencia renal (creat >1.5)
- bilirrubina >3 veces valor normal
- transaminasas >10 veces valor normal
- reintroducción de fármacos
- toma otros fármacos hepatotóxicos
- número de factores de riesgo >2
Estudio de factores predictores de mal pronóstico.
Estudio univariado (chi-cuadrado)
Variable
N (%)
Portador VHC.............. Sí
8
No
92
Toma de otros
fco. hepatotóxicos........... Sí
8
No
92
Intervalo clínicaretirada fco......... >1 semana
27
<1 semana
34
Insuficiencia renal......
Creatinina >1.5 mg/dl
5
<1.5 mg/dl
64
Icterícia... Bilirrubina total >3 26
Bilirrubina total<3 69
Mal pronostico
2
6
Valor p
0.12
3
5
0.04
5
2
0.12
2
3
3
3
0.04
0.05
Estudio de factores predictores de mal pronóstico.
Estudio multivariado
Insuficiencia renal
OR IC del 95% p
30.5
3 - 257
0.002
CONCLUSIONES I
• La hepatotoxicidad grave por FATB se presenta
entre un 2-3% de los pacientes tratados.
• Es más frecuente en varones , entre los 50 y 70 años.
• Un 15% de los casos no son españoles.
• En la mayoría de pacientes no existen factores de
riesgo de hepatotoxicidad.
• Suele presentarse clínicamente como una hepatitis
aguda aunque en casi la mitad de los casos están
asintomáticos o los sintomas son inespecíficos.
CONCLUSIONES II
• En la mayoría de casos la evolución es satisfactoria
pero cerca del 10% evolucionan a una IHAG.
• Entre el inicio de la clínica y la retirada de FATB
pasan de media 8 dias.
• El tiempo medio de tratamiento son 42 dias.
• La mortalidad global es significativa (4%) y la
aplicabilidad del transplante hepático es baja.
• El factor que mejor predice una mala evolución
sería la insuficiencia renal.
RECOMENDACIONES
• Insistir en la monitorización y educación de los
pacientes en tratamiento antituberculoso,
especialmente si tienen factores de riesgo.
• La monitorización debe ser clínica y analítica
dado que un porcentaje importante de casos
están asintomáticos. Los controles deben ser
frecuentes los 2 primeros meses.
• Suspender lo antes posible el tratamiento ante
sintomas de hepatotoxicidad.
• Trasladar a un hospital con programa de
transplante hepatico aquellos pacientes con
IHAG, sobretodo si existe insuficiencia renal.
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