ANÁLISIS DE
SUPERVIVENCIA
Interpretación de datos en Oncología y
Terapia Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Palma de Mallorca
8 al 11 de mayo 2012
Clara Martorell
10 de mayo de 2012
INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia
 Estudio de variables binarias tiempo-dependientes
 Apropiado para periodos de seguimiento desiguales
 Intervalo desde el inicio del seguimiento hasta la aparición del
evento o fin del seguimiento si el evento no ocurre (tiempo
incompleto o censurado)
 Objetivo: describir las probabilidades de ocurrencia (o
no ocurrencia) y la evolución de la tasa de incidencia del
evento a lo largo del seguimiento
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia
 Métodos estadísticos
 Kaplan – Meier
 Estima la probabilidad de supervivencia en un tiempo t
multiplicando la probabilidad en un tiempo anterior (t-1)
por la probabilidad condicionada de que los supervivientes
en t-1 también sobrevivan en t
 Método Actuarial
 Agrupa el tiempo de participación en intervalos
predeterminados y estima la probabilidad de supervivencia
en los intervalos
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia
 Función de supervivencia
 Describe de forma global el proceso de supervivencia de la
población estudiada
 Función de riesgo
 Representa la probabilidad condicionada por unidad de tiempo
que tiene un sujeto de fallecer en un instante si ha sobrevivido
hasta el instante anterior
 Representan tasas de incidencia
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Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Ann Intern Med. 2011;155:300-308.
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia
 Comparación de curvas
 Prueba de Mantel-Haenszel (Logrank)
 Compara el número de eventos observados en cada grupo con
el número de eventos esperados suponiendo que la incidencia
del evento fuera la misma en todos los grupos
 Razón de tasas (Hazard Ratio)
 Evalua la magnitud de la diferencia relativa entre 2 curvas
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia
 Modelo de regresión de Cox
 Evalúa el efecto de una o más variables sobre la tasa de riesgo
 Controla el efecto de variables de confusión y de variables
modificadoras
 Puede explicar, predecir y describir la evolución de la tasa de
riesgo a partir de un conjunto de variables predictoras
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
British Journal of Cancer (2004) 90(8), 1516 – 1520
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
EN ONCOLOGÍA
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y
Evaluación de
Medicamentos
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN ONCOLOGÍA
 Ensayos en Oncología
 Evento = muerte o progresión
 Representación de la probabilidad de estar libre del evento
estudiado a lo largo del tiempo:
 % de pacientes libres del evento en un t determinado
 Medianas de tiempo libre del evento
 Comparación efecto tratamiento
 HR con IC95%
 Análisis por subgrupos
 Análisis multivariante
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
SATURN study design
Erlotinib
150mg/day
Chemonaïve
advanced
NSCLC
n=1,949
4 cycles of
1st-line
platinum-based
doublet*
Co-primary endpoints:
 PFS in all patients
 PFS in patients with EGFR IHC+ tumours
Secondary endpoints:
 Overall survival (OS) in all patients and
those with EGFR IHC+ tumours, OS and
PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker
analyses; safety; time to symptom
progression; quality of life (QoL)
Non-PD
n=889
PD
1:1
Placebo
PD
Stratification factors:
 EGFR IHC (positive vs negative vs
indeterminate)
 Stage (IIIB vs IV)
 ECOG PS (0 vs 1)
 CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others)
 Smoking history (current vs former vs never)
 Region
Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Las medianas de supervivencia corresponden al
momento en el que la probabilidad acumulada de
supervivencia es del 50%:
- En este caso, aproximadamente 12 y 10 semanas.
PFS probability
1.0
0.8
0.6
0.4
Erlotinib (n=437)
0.2
Placebo (n=447)
0
0
8
16
24
32
40 48 56
Time (weeks)
64
72
80
88
96
Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
Análisis de Supervivencia:
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X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
El riesgo (instantáneo) de progresar queda reducido entre un
8 y un 38%, con una seguridad del 95% (probabilidad de
equivocarnos <5%), en el grupo erlotinib.
Podemos afirmar que el resultado es estadísticamente
significativo, ya que el intervalo de confianza no cruza el 1.
PFS probability
1.0
0.8
0.6
HR=0.71 (0.62–0.82)
0.4
Erlotinib (n=437)
0.2
Placebo (n=447)
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Time (weeks)
Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
Análisis de Supervivencia:
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X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
PFS probability
1.0
El test estadístico de comparación de curvas Log-rank
test nos confirma la significación estadística que ya
podíamos ver con el IC95% del HR
0.8
0.6
HR=0.71 (0.62–0.82)
Log-rank p<0.0001
0.4
Erlotinib (n=437)
0.2
Placebo (n=447)
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Time (weeks)
Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
Análisis de Supervivencia:
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X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
HR= ln ST(t)/ ln SC(t)
A las 12 semanas = 0.693
A las 24 semanas = 0.661
El HR es una medida variable en función del tiempo de
seguimiento
PFS probability
1.0
0.8
0.6
Erlotinib
Placebo
PFS at 12 wks (%)
53
40
PFS at 24 wks (%)
31
17
0.4
Erlotinib (n=437)
0.2
Placebo (n=447)
0
0
8
16
24
32
40 48 56
Time (weeks)
64
72
80
88
96
Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
SG mediana 14,8 vs 10,9 meses
HR 0,65 IC95% 0,54 – 0,77 (p<0,001)
De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
 The effect of abiraterone acetate and prednisone on overall
survival was consistent across all subgroups (Fig. 2),
and the significance of the treatment effect on overall
survival
was
robust
after
adjustment
for
stratification factors in a multivariate analysis (hazard
ratio for death, 0.66; 95% CI, 0.55 to 0.78; P<0.001) (Table
2).
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
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Pacientes con ECOG 2:
- Abiraterona 30% (239)
- Placebo 31% (123)
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
 Descripción respuesta tumoral
 % de pacientes con respuesta en algún momento del tratamiento
 Magnitud de la respuesta
 Completa
 Parcial
 Grupo vemurafenib
 Respuesta objetiva = 48% , IC95% 42 a 55
 Grupo dacarbazina
 Respuesta objetiva = 5%, IC 95% 3 a 9
Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
WATERFALL PLOT
Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
WATERFALL PLOT
Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
EN OTRAS PATOLOGÍAS:
CARDIOVASCULAR
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y
Evaluación de
Medicamentos
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS ÁREAS
 Estudios de supervivencia en muchas patologías
 Cardiovascular
 Neumología
 Infecciosas
 Psiquiatría
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS ÁREAS
 Cambios conceptuales
 Nuevos conceptos de evento
 Comunicación e interpretación resultados
 Curvas hacia arriba (y no hacia abajo)
 No hay medianas (baja frecuencia del evento)
 HR ≠ RR
 Tasas de incidencia
 Nuevos cálculos para la evaluación económica
 NNT/NNH
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
¿CURVAS HACIA ABAJO O HACIA ARRIBA?
Curva hacia arriba
Si frecuencia de evento < 30%
Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565
Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
¿CURVAS HACIA ABAJO O HACIA ARRIBA?
Corte eje y
Eje completo  permite ver diferencia
absoluta entre 2 curvas
Eje incompleto  visualizar mejor diferencias
relativas
Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565
Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
HR 1,12 IC95% 0,75 – 1,68
Estudio de no inferioridad –
límite superior IC95% < 2
p no inf 0,003
p sup 0,52
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Pacientes que han sufrido el evento
en el momento de presentación de
los resultados (mediana de
seguimiento de 1,8 años)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Tasa de evento  pacientes-año
que han sufrido el evento
Diferente de proporción de evento
y de incidencia acumulada
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Riesgo instánteo de sufrir el evento
(apixaban vs warfarina)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
182/6015
RR =
= 0,9156
199/6022
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
HR ≠ RR
93/123
RR =
= 0,88
104/121
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
NNT
 Concepto clásico
 Número de pacientes que deben ser tratados con el
fármaco experimental para evitar un evento
 Cálculo a partir de la RAR
 Variables tiempo-dependientes
 Seguimiento desigual de los pacientes
 Presentación de los resultados
 Incidencia acumulada  NNT basado en paciente
 Tasa de incidencia anual  NNT basado en paciente-tiempo
Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
NNT - PACIENTE
 ¿Cómo calcularlo e interpretarlo?
 NNT basado en paciente  incidencia acumulada
 A partir de los datos de supervivencia libre del evento en
un momento determinado
1
NNT =
St
- Sc
 Interpretación como el NNT “clásico” (acompañado
siempre del tiempo de seguimiento)
Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
NNT = 1/St – Sc:
A las 12 semanas = 100/(53-40)= 7,69
A las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1
PFS probability
1.0
0.8
0.6
Erlotinib
Placebo
PFS at 12 wks (%)
53
40
PFS at 24 wks (%)
31
17
0.4
Erlotinib (n=437)
0.2
Placebo (n=447)
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Time (weeks)
Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1
Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a
las 24 semanas, debemos tratar con erlotinib a 7 pacientes.
PFS probability
1.0
0.8
0.6
Erlotinib
Placebo
PFS at 12 wks (%)
53
40
PFS at 24 wks (%)
31
17
0.4
Erlotinib (n=437)
0.2
Placebo (n=447)
0
0
8
16
24
32
40 48 56
Time (weeks)
64
72
80
88
96
Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Altman et al. BMJ 1999;319:1492–5
Lat et al. J Clin Oncol 1988;6:917.
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
NNT – PACIENTE-TIEMPO
 ¿Cómo calcularlo e interpretarlo?
 NNT basado en paciente-tiempo
 A partir de los datos de tasa de incidencia anual (hazards)
del evento por 100 (ó 1000) pacientes
 Número de eventos/ suma de unidades de tiempo que los
sujetos de la población han estado en riesgo
 La inversa de la diferencia entre las tasas de incidencia
representa la tasa de incidencia de eventos prevenidos por
paciente-tiempo
 El NNT derivado  núm de pacientes-tiempo a tratar para
prevenir un evento
Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.
Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006;
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
NNT – PACIENTE-TIEMPO
NNT = 100/1,60-1,27= 303
Para evitar un evento (ictus o embolismo
sistémico) habría que tratar 303 pacientes-año
Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia
Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
NNT – PACIENTE-TIEMPO
 “Anualización” del NNT
 Aplicable siempre que:
 Pocas pérdidas
 Riesgo constante a lo largo del tiempo
 NNT no depende del tiempo de seguimiento
 Beneficio del tratamiento constante a lo largo del tiempo
 ¿es lo mismo tratar a 12 pacientes durante 1 año que a 6
durante 2?
 Seguimientos a largo plazo y/o tratamientos crónicos
 Incidencia absoluta del evento será mayor cuanto mayor sea el
seguimiento
 Ventajas
 Estandarización  interpretación y comparabilidad
Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006;
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
CONCLUSIONES
Análisis de supervivencia  variables binarias
tiempo-dependientes
Conocer el diseño del estudio para interpretarlo
 Descripción variables adecuadas según el diseño
 Interpretación de los resultados
Variación de la interpretación del NNT según
datos usados para el cálculo
Análisis de Supervivencia:
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Cardiovascular
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GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
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Analisis de supervivencia