Estudiantes
Eduviges Bustos A
Karina Díaz López
Laura Gurdián L.
1

Aumentar la selectividad del SN-38 hacia los sitios
tumurales, utilizando anticuerpos monoclonales
selectivos para incrementar la solubilidad y el índice
terapeutico.
2

Descripción de la síntesis
bifuncionales del SN-38.
de
los
derivados

Características in vitro de los anticuerpos conjugados.
3
Irinotecán
(CPT-11)
En el artículo se trabaja con el
SN-38 directamente, ya que el
Irintecán tiene muchos EA. El
SN-38 es un inhibidor de la
Topoisomerasa I
Metabolito Activo
Pertenece a la clase de 20(s)camptotecina (CPTA)
4


Topoisomerasas del ADN: enzimas nucleares
que
controlan,
mantienen
y
modifican
estructuras y topología del ADN durante los
procesos de replicación y traslación del
material genético.
Topoisomerasa I.
Corta una hebra y permite que la
molécula de ADN rote alrededor del enlace fosfodiester,
liberando la tensión producto del superenrollamiento del
ADN. No dependiente de ATP.

5


Fármacos anticancerosos que ejercen su acción
a este nivel, estimulan y estabilizan complejos
ADN-enzima provocando la ruptura mantenida
de la cadena de ADN y la pérdida de su
función.
Irinotecán: específico en la fase S del ciclo
celular y detiene el ciclo celular en la fase G2.
6
DROGA
ESPACIADOR
ANTICUERPO
RECEPTOR
CELULAR
RECEPTOR EN
CELULA TUMORAL
Esto es lo que se busca: Hacer modificaciones a la
droga para aumentar su hidrosolubilidad, proteger el
anillo de lactona en la posición 20.
Buscar un espaciador adecuado para que se una el
anticuerpo más apropiado (selectivo) y así tener el
efecto de la droga sobre el receptor tumoral
7
8
Lactona intacta: actividad
farmacológica
9
El grupo fenólico fue
protegido
con
BOC
porque
puede
ser
removido selectivamente
por TFA en corto tiempo.
10

Anti-CEACAM5 mAb, hMN-14, (labetuzumab)

Anti-EGP-1 mAb, Hrs7

Anti-CD22 mAb, hLL2 (epratuzumab) CONTROL

Selectivo y significante efecto terapéutico
en carcinoma de colon y pulmón de
ratones
11


El reactivo Ellman es utilizado para medir la cantidad de grupos tiol en el
anticuerpo.
El compuesto reacciona con un grupo tiol para liberar 2-nitro-5-tiobenzoato
(TNB).
12
Espaciadores
Azida
PEG
Maleimida
13
14
Resultados
15
Resultados
PBS: Buffer de Fosfatos
16
Resultados
7
28
16
21
25
17
Buffer de
fosfatos
Cinetica de
liberación de
SN-38 para
varios derivados
bifuncionales
Suero
17
Resultados
Células LoVo: línea de células de adenocarcinoma de colon humano
18
Resultados
Diferencias no
significativas
19

La presencia de un corto espaciador de PEG en el sitio
de enlace facilita la solubilidad acuosa.

Existe una correlación entre la estabilidad biológica y la
aparente hidrofobicidad del espaciador.

Varios de los anticuerpos conjugados podrían ser
sustituidos en un rango de 5-7 por la droga.
20
21
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Antibody Conjugates of