Nuevos blancos en el
desarrollo de antirretrovirales
Jorge Alberto Cortés,MD
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Contenido
• Ciclo de vida del VIH
• Puntos actuales de actividad de
antirretrovirales
• Inhibición de la integración
• Inhibición de la entrada
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Ciclo de vida
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Dinámica viral
• Vida media viral: 6hrs- 2 días
• Producción diaria: 10 mil millones de
viriones
• Tiempo de reproducción: 2.6 días
• Vida media de LT infectado: 1.6 días
Otras células tienen larga vida
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Estructura y ciclo de vida
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•
Retrovirus
Virus RNA de cadena sencilla
Genoma de aprox. 9000 pb
Proteínas integrales y genes reguladores
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Proteínas del VIH
Proteínas GAG
• Corazón del virus
Proteínas ENV
• gp 120-41
• Glicoproteína externa
Proteínas POL
• Transcriptasa reversa (hetrodímero)
• Integrasa
• Proteasa
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Proteínas reguladoras
El virus
Proteínas estructurales.
( gen gag-pol)
( proteinas 24, 17, 9)
Envoltura
( gen env)
( proteínas 160, 120, 41)
Proteínas reguladoras.
( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr,
Vpu, Vpx, Tev)
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g p 12 0
g p 41
Bicap a lip íd ica
P 17
P 15
P 24
Po lim e ras a
In teg ras a
RNA
P 6y7
Transcripción reversa
• Genera una hebra de DNA
• Produce errores
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Transcripción
• Se transcribe a RNA nuevamente
• Depende de numerosos factores de la
célula y de proteínas reguladoras
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Traducción y ensamble
• Se producen proteínas
• La proteasa permite la separación
• Se produce un nuevo virión
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EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS
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Integración
• Integra el DNA viral en el hospedero
• El corte se hace al azar
• Enzimas del hospedero corrigen los
errores
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Integración
• Asociación con el ADN terminal estable
• Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos
terminales de ADN
• Transferencia de las hebras
• Unión de los fragmentos de ADN:
virus-hospedero
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Integración
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Science 2000; 287:646
Integrasa
Sitios activos
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PNAS 2004; 101:11233
Inhibidores de integrasa
Combinación de
diceto-ácidos y
naftitiridina
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PNAS 2004; 101:11233
Efecto sobre la integración del
ADN
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PNAS 2004; 101:11233
Efecto esperado
• No integración
• No produccción de proteínas
• No alteración del ADN celular
• NO REPLICACION VIRAL
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Macacos tratados con inhibidores
de proteasa (L-870812)
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Science 2004; 305:528
Potenciales mutaciones
Mutaciones que afectan
la actividad de integrasa
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Entrada
•
•
•
•
•
Usa gp 120
Se une a CD4 y un correceptor
El correceptor es CCKR5
Puede usar CXC R4 y otros
Hay mutantes de CCK R5
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Tropismo del virus
• Pueden usar varios correceptores
• El tropismo celular depende del
correceptor utilizado
• Tropismo M:
Macrófagos, CCKR5, inicio infección
100%
• Tropismo T:
Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50%
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• Otros Receptores:
CCR2b, CCR3
• Las quimioquinas correspondientes son
inhibidores competitivos
• Las mutaciones en los receptores
confieren resistencia
• Nuevos péptidos (nonakinas)
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Curr
Opin Infect Dis 2004; 17:7
Uso de receptores
• Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes
naïve: <1%
CCR5 (%)
Naïve
Experimentados
81
CCR5/CXCR4
(%)
19
77,6
22,4
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Infect Dis 2005; 191:866
Uso de receptores
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Infect Dis 2007; 44:591
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Curr
Opin Infect Dis 2004; 17:7
Beneficios de inhibidores de
CCR5
• Demostración natural del efecto del
bloqueo de CCR5
– Inmunidad
– Progresores lentos
• Punto crítico para mantenimiento de la
infección
• Función dispensable en seres humanos
• Efecto potencial sobre transmisibilidad
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Descubrimiento de moléculas
• Ensayos de interacción de CCR5 y gp120
• Ensayos de fusión (en pozos múltiples)
• Evaluar NO efectos sobre otros receptores
proteínas G
• Efectuar estudios para mirar efecto sobre la
mayoría de subtipos de VIH-1
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Antimicrob Agent
Chemother
2005; 49: 4721
Inhibición de la fusión
y a la unión a gp120
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Inhibición de la replicación
viral
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Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721
Cómo saber a quién ponerle
el medicamento?
• Obvio.... hay que medir CCR5 o
CXCR4!
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Infectio 2006; 10:266
Puntos para recordar
• El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos
de intervención farmacológica
• Hay nuevas opciones a partir de explotar el
desarrollo del conocimiento del virus
• El punto clave consiste en el desarrollo de
estrategias de tamizaje de potenciales
medicamentos
• Los estudios clínicos definen el papel final
que pueden tener las nuevas alternativas
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